Dante, un mercenario sobrenatural, es contratado como guardaespaldas de una joven huérfana que es la heredera de una gran fortuna. Debe protegerla de los demonios enviados por aquellos que quieren quedarse con el patrimonio para sí mismos.

Dante acepta a regañadientes una misión que le encarga Lady para detener una moto poseída por un demonio llamada «Red Eye», que acecha en la autopista.

La hija del alcalde empieza a salir con un hombre misterioso a espaldas de su padre. Ante la sospecha de que ese hombre es un demonio disfrazado, envían a Dante a investigar y acaba viéndose envuelto en algo mucho más grande que una simple historia de amor.

Lady se encuentra con una extraña mujer-demonio que domina una técnica similar a un rayo. Más tarde se descubre que esa extraña mujer es Trish, la antigua compañera de Dante.

Dante se ve seguido por un cliente de un restaurante local, que intenta descubrir los secretos del cazador de demonios para impresionar a una camarera que le gusta.

Contratan a Dante para proteger a unos cazadores de tesoros de un demonio sónico. En una serie de analepsis se muestra cómo una reina del rock, Elena Hudson, estaba dispuesta a darlo todo por la popularidad, sólo para ver cómo sus fans se convertían en zombis violentos adictos a su música, y cómo la propia Elena acababa siendo absorbida por el demonio.

Un hombre recibe la visita de una máscara demoníaca que afirma concederle cualquier deseo. Sin embargo, sus deseos no se cumplen; en su lugar, se le concede algo que no deseaba, y termina en una prisión de la que se considera imposible escapar. Dante es contratado por un invitado del pasado para liberarlo y debe encontrar la manera de enfrentarse al demonio que concede deseos.

Un hombre llamado Aaron no deja de insistir en que Dante es su amigo de la infancia, Tony, y que él y su madre vivían en un pueblecito antes de que los vecinos los expulsaran tras el ataque de un demonio al pueblo hace veinte años.

Una mujer contrata a Dante para que disuada a su hermano de su adicción al juego después de que éste haya perdido varias partidas contra Patty, en las que el premio eran helados de fresa. Al parecer, hay un jugador llamado King al que, si le ganas, también pierdes la vida. King invita además a Dante a asistir a una partida en un crucero de lujo. Uno a uno, los jugadores van muriendo; Patty incluso echa una mano cuando Dante se ausenta un momento, y entonces se revela que el jugador que tiene el collar incluido con la invitación es King. Este collar también hace que la persona que lo lleva tenga una suerte inusual. Dante muere y se descubre que el crupier es el responsable de todo ello. Dante regresa, mata al demonio y vuelve a perder al póquer en su oficina.

Dante es atacado por Barusa, un antiguo sirviente de Sparda que ahora busca el poder del legendario Caballero Oscuro. Mientras tanto, el hermano de Barusa intenta encontrar una forma de evitar la pelea entre Dante y Barusa.

Dante se encuentra con la madre de Patty, y los planes que Sid había urdido con tanto esmero dan sus frutos cuando por fin consigue controlar el poder de Abigail, un demonio que luchó contra Mundus.

Con Dante empalado y crucificado en la dimensión demoníaca, ahora les toca a Lady, Trish, Morrison y Patty contener el asalto final de Sid/Abigail contra el mundo.