En 2039, Shu Ouma es un estudiante socialmente incómodo que vive en Japón, donde se encuentra bajo el estricto control de la organización gubernamental llamada GHQ tras el brote del virus del Apocalipsis diez años antes. Mientras va al estudio de su almacén, se encuentra con Inori Yuzuriha, una cantante de Internet de la banda Egoist, que se está recuperando de sus heridas después de robar el Genoma del Vacío, un arma genética almacenada en un vial, de GHQ, manteniéndola a salvo dentro de su robot mascota. Funell.

Cuando el segundo teniente de GHQ, Daryl Yan, que opera el Endlave Steiner, llega e interviene, Shu se ve obligado a retirarse con Inori y reagruparse con Funeral Parlor. Después de elogiar al hacker Tsugumi y al piloto parapléjico de Endlave, Ayase Shinomiya, por su arduo trabajo, Gai no solo reprende a Inori por permitir que Shu absorba el Genoma del Vacío, ya que el primero tenía la intención de usarlo, sino que también afirma que Shu ya no puede quedarse de brazos cruzados con el poder que este último ahora posee.

Shu todavía está sorprendido de que Inori no solo se haya transferido a su escuela, sino que también viva en su casa. Mientras tanto, el director de Anticuerpos de GHQ, Shuichiro Keido, le encarga al comandante de GHQ, Makoto Waltz Segai, que rastree una serie de puntos críticos donde se distribuye una droga genética llamada Norma Gene. Después de que Shu se entera de que enviaron a Inori para protegerlo, los dos se encuentran con Gai, quien revela que un estudiante de la escuela de Shu, que es en secreto un traficante de drogas para Norma Gene apodado 'Sugar', lo vio durante el incidente de Roppongi.

Segai detiene a Shu frente a sus compañeros de clase y lo lleva al Centro de aislamiento cuatro del GHQ, donde permanece en silencio sobre Funeral Parlor. Mientras Segai lleva a Shu a la sala de aislamiento, revela que el hermano menor de Yahiro está recibiendo tratamiento en las instalaciones debido a que fue víctima del virus del Apocalipsis, por lo que Yahiro delató a Shu. Sin embargo, Segai consterna a Shu cuando menciona que Gai planea rescatar a un asesino en serie llamado Kenji Kido y le da a Shu un transmisor, en forma de bolígrafo, para que lo use cuando entre en contacto con Gai.

Shu es llevado al cuartel general de la funeraria en Roppongi Fort, donde Gai planea realizar un juicio para Shu antes de que pueda unirse oficialmente a este grupo resistente. Mientras se prepara para liderar una misión para hacerse cargo de 'Leukocyte', Gai le asigna a Ayase que instruya a Shu para que lo entrene para la prueba. Ayase sostiene su bolígrafo, sin darse cuenta de que es un transmisor, usándolo como motivación.

Aunque Gai sobrevive al ataque, tanto su equipo como los mercenarios fueron asesinados por la explosión de Leukocyte. En las afueras de la presa Tsukigase, Gai informa a Funeral Parlor que su próxima misión es atacar la presa donde se encuentra el sistema de control de leucocitos, pero Shu rechaza este plan debido al porcentaje de miembros que podrían morir. Mientras tanto, en la presa Tsukigase, Segai le informa a Keido que sus hombres están preparados para el ataque de Funeral Parlour.

Shu regresa a la escuela, pero lidia con los rumores que se han difundido debido a su ausencia. Afortunadamente, la presidenta del consejo estudiantil, Arisa Kuhouin, inventa una historia sobre su aprensión para detener los rumores, pero no ha escuchado nada sobre Yahiro desde su captura. Después de la escuela, la madrastra de Shu, Haruka Ouma, regresa a casa y le da la bienvenida a Inori sin hacer muchas preguntas.

Gai solicita a Shu e Inori que traigan a Souta Tamadate, Hare Menjou y Kanon Kusama, compañeros de clase del club de investigación cinematográfica, a visitar un resort de playa en Oshima, aunque con la apariencia de una misión en la que requerirá extraer el Vacío de Souta. Después de divertirse en la playa con los demás, Shu visita la tumba de su difunto padre, Kurosu Ouma, el principal experto en el Virus del Apocalipsis antes de su prematura muerte en medio del incidente de Lost Christmas. Gai le explica a Shu que la misión es irrumpir en una base GHQ encubierta disfrazada de santuario, pero Shu tiene que aprovechar los sentimientos de Souta por Inori para extraer su Vacío.

Antes de ser rastreado por Segai, Yahiro logra escapar con su hermano menor Jun Samukawa después de refugiarse en un orfanato. Después de la escuela, Kanon inventa una excusa para salir del salón de clases para darle a Hare la oportunidad de ir de compras solo con Shu cuando llega al salón de clases. Sin embargo, el momento de Hare para confesarse con Shu en el tren se interrumpe sin darse cuenta cuando Yahiro irrumpe cargando drogas.

Las alucinaciones traumáticas recurrentes de Shu le costaron a Funeral Parlor una misión para detener un convoy. Debido a estos ataques de pánico, Gai y Ayase le dicen a Shu que no se involucre más con Funeral Parlor. Mientras tanto, el mayor general Yan, después de poner a Keido bajo arresto domiciliario por robar el meteorito del virus del Apocalipsis, planea transportarlo al extranjero, pero Funeral Parlor organiza una operación para atacar el avión de transporte y recuperarlo.

A medida que el virus del Apocalipsis continúa propagándose por Tokio, Daryl mata a su padre, el general Yan, y a sus subordinados al enterarse de la aventura del general Yan con su secretaria Emily. Keido anuncia que asumirá el mando de GHQ, en el que la causa del brote del virus se informa falsamente en las noticias que iniciará Funeral Parlour. Shu, al enterarse de esto por Tsugumi, se pone en contacto con Yahiro, Souta, Hare, Kanon y Arisa para pedirles su ayuda para salvar a Funeral Parlor después de revelarles su poder para extraer sus vacíos.

Keido libera a Segai de sus servicios, brindándole datos que contienen información sobre Voids como prometió, antes de ir a la torre de cristal. Mientras tanto, Gai le dice a Shu que siga a Yu, quien lo ayuda a recuperar sus recuerdos. Cuando era más joven, Shu y su hermana mayor, Mana Ouma, que vivían en una isla en Oshima, vieron a Gai varado en la playa. Gai pasó el verano con ellos en su casa de la playa y se convirtió en el mejor amigo de Shu mientras se enamoraba de Mana. Después de experimentar el flashback, Shu se encuentra en la torre de cristal, donde Keido ha atado a Inori. Keido explica que Inori fue creado para resucitar a Mana, cuya alma yace preservada gracias al virus, con el fin de propagar el virus para aniquilar a la raza humana, y tiene la intención de crear una nueva raza al casarse con Mana Ouma.

Dos semanas desde el brote, GHQ inició una cuarentena en la región infectada llamada Loop 7, cortando todas las formas de telecomunicaciones dentro del área. La escuela secundaria Tennouzu ahora se está utilizando como refugio para jóvenes refugiados. Tsugumi y Ayase deciden quedarse en la escuela con Shu e Inori, suponiendo que Funeral Parlor se disuelva. Souta sugiere a Shu, Yahiro, Souta, Hare, Kanon y Arisa que celebren un festival escolar para crear un ambiente relajante para los refugiados.

Durante una asamblea estudiantil sobre el encierro, dos estudiantes varones llamados Takaomi Sudou e Hirohide Nanba desconfían de que Arisa sea la presidenta del consejo estudiantil y sugieren elegir una nueva presidenta del consejo estudiantil en su lugar. Tsugumi, insensible a la opinión del consejo estudiantil en contra de esta sugerencia, luego habla con Inori y le revela que ha quedado huérfana desde la infancia.

A Shu no le gusta mucho el sistema de clasificación de Void, ya que eso significa categorizar a los estudiantes según su utilidad. Para empeorar las cosas, el bloqueo se acerca cada vez más y el suministro de vacunas comienza a agotarse. Yahiro y Arisa le dan a Shu una lista de los estudiantes en la priorización de la vacunación, aunque Shu se opone a esta idea.

Argo es lanzado desde el aire en Loop 7 como parte de su misión de rescatar a Arisa para Okina, quien planea negociar un tratado de paz con el jefe de un conglomerado llamado Grupo Ming Hua a cambio de arreglar un matrimonio con Arisa. Mientras Argo explora el área, ve a Hirohide y Takaomi atacando a otros dos estudiantes por vacunas. Sin embargo, dos alumnas llamadas Ritsu Takarada y Miyabi Herikawa reconocen a Argo como miembro de Funeral Parlor y lo llevan a ver a Shu, pero Argo se sorprende al ver cuánto ha cambiado Shu.

Shu continúa con su comportamiento despiadado, lo que preocupa a Yahiro, pero Shu elige actuar de esta manera para vengar la muerte de Hare. Arisa, traumatizada después de ser atacada por Inori, es contactada por un desconocido, quien la convence de poner a los estudiantes en contra de Shu. Arisa seduce a Hirohide y lo convence de que Takaomi difunda en secreto el rumor resentido a los estudiantes sobre sus muertes inminentes por la posible destrucción de sus vacíos, algo que Shu no mencionó.

Un bombardero furtivo de las Naciones Unidas intenta bombardear a los estudiantes, pero Gai extrae vacíos de Hirohide, Takaomi y Ritsu como sacrificios para destruir el avión. Después de que Gai mata a Miyabi enloquecida al destruir su Vacío, Gai ordena a Ayase, Tsugumi y Argo que se unan a él o mueran, pero Daryl interviene y culpa a Gai por obligarlo a matar a su padre. En la confusión de la insubordinación de Daryl, Inori escapa con Shu, mientras que Ayase, Tsugumi y Argo escapan solos y Arisa defiende a Gai antes de escapar también para unirse a los Anticuerpos.

Haruka abre una caja fuerte que protege el tercer y último Genoma del Vacío, pero Keido, quien se revela como su hermano mayor, la detiene y le dispara después de confesar que él fue quien mató a Kurosu. Aunque se las arregla para escapar con el Vacío de todos modos, se emite una orden de arresto contra ella y Segai se ofrece a liderar la búsqueda de ella. Mientras tanto, Shu se acerca a Arisa y la convence de que lo ayude a rescatar a Inori, ya que quiere saber más sobre las verdaderas intenciones de Gai.

En la sede de GHQ, Gai hace un anuncio mundial de que Leukocyte destruirá el mundo el 25 de diciembre. Los restos de Funeral Parlor, el Grupo Kuhouin y los estudiantes de la escuela secundaria Tennouzu escapan de Japón en un barco, donde Shibungi, liberado por Gai, le da a Shu un diario escrito por Kurosu que detalla la historia del Virus del Apocalipsis. En 2013, Keido, un profesor universitario que investigaba la resonancia genómica, se hizo amigo de su alumno Kurosu, quien estaba interesado en su investigación.

Como se da cuenta de que los 256 satélites de leucocitos eran un engaño, Shu promete a sus amigos y aliados que detendrán a Gai y rescatarán a Inori. Ayase permite que Shu la ayude a ponerse su nuevo Endlave Steiner. Gai usa los vacíos de Arisa, Kenji y Yu para diezmar parte de la flota de las Naciones Unidas. Gracias al vacío de Tsugumi, Shu y Funeral Parlor logran colarse y piratear el sistema base, lo que le da a la flota de las Naciones Unidas la oportunidad de contraatacar.

Mana, ahora completamente resucitada, saluda a Shu, pero él la evita después de que ella habla mal de Inori, para su enojo. Gai saca el Vacío de Mana para luchar contra Shu mientras desencadena el Cuarto Apocalipsis, propagando el Virus del Apocalipsis por todo el mundo. Haruka se enfrenta a Keido, quien se suicida inyectándose el virus mientras admite la derrota. Mientras tanto, Funeral Parlor continúa su lucha con el grupo de Endlaves liderado por Daryl, quien cree que cambió gracias a ellos y quiere volver a ser el mismo de antes.